Numa manhã de janeiro de 2021, Carol Rosen fez um tratamento padrão para câncer de mama metastático. Três semanas horríveis depois, ela morreu com dores insuportáveis devido à mesma droga destinada a prolongar sua vida.
Rosen, uma professora aposentada de 70 anos, passou seus últimos dias angustiada, enfrentando fortes diarreias, náuseas e feridas terríveis na boca que a impediam de comer, beber e, eventualmente, falar. A pele descascou seu corpo. Seus rins e fígado falharam. “Seu corpo queima de dentro para fora”, disse a filha de Rosen, Lindsay Murray, de Andover, Massachusetts.
Rosen foi um dos mais de 275.000 cânceres pacientes nos Estados Unidos que recebem infusão anual de fluorouracila, conhecida como 5-FU, ou, como no caso de Rosen, tomam um medicamento quase idêntico em forma de comprimido chamado capecitabina. Esses tipos comuns de quimioterapia não são um piquenique para ninguém, mas para pacientes com deficiência de uma enzima que metaboliza os medicamentos, eles podem ser torturantes ou mortais.
Esses pacientes essencialmente sofrem uma overdose porque os medicamentos permanecem no corpo durante horas, em vez de serem rapidamente metabolizados e excretados. As drogas matar cerca de 1 em 1.000 pacientes quem os leva – centenas por ano – e adoecer gravemente ou hospitalizar 1 em cada 50. Os médicos podem testar a deficiência e obter resultados dentro de uma semana – e então trocar os medicamentos ou diminuir a dosagem se os pacientes tiverem uma variante genética que apresente risco.
No entanto, uma pesquisa recente descobriram que apenas 3% dos oncologistas dos EUA solicitar rotineiramente os testes antes de administrar 5-FU ou capecitabina aos pacientes. Isso ocorre porque as diretrizes de tratamento do câncer mais amplamente seguidas nos EUA – emitidas pela National Comprehensive Cancer Network – não recomendam testes preventivos.
A FDA adicionou novos avisos sobre os riscos letais do 5-FU no rótulo do medicamento em 21 de março, após consultas da KFF Health News sobre sua política. No entanto, não exigia que os médicos administrassem o teste antes de prescrever a quimioterapia.
A agência, cujo plano de expansão sua supervisão dos testes laboratoriais foi objeto de uma Audiência em casatambém em 21 de março, disse que não poderia endossar os testes de toxicidade do 5-FU porque nunca os revisou.
Mas a FDA atualmente não analisa a maioria dos testes de diagnóstico, disse Daniel Hertz, professor associado da Faculdade de Farmácia da Universidade de Michigan. Durante anos, juntamente com outros médicos e farmacêuticos, ele solicitou à FDA que colocasse uma caixa preta de advertência no rótulo do medicamento, instando os prescritores a testar a deficiência.
“A FDA tem a responsabilidade de garantir que os medicamentos sejam usados com segurança e eficácia”, disse ele. A falha em avisar, disse ele, “é uma abdicação de sua responsabilidade”.
A atualização é “um pequeno passo na direção certa, mas não a mudança radical de que precisamos”, disse ele.
Europa à frente em termos de segurança
As autoridades farmacêuticas britânicas e da União Europeia recomendam os testes desde 2020. Um pequeno mas crescente número de sistemas hospitalares, grupos profissionais e defensores da saúde dos EUA, incluindo a American Cancer Society, também endossam testes de rotina. A maioria das seguradoras dos EUA, privadas e públicas, cobrirá os testes, que o Medicare reembolsa por 175 dólares, embora os testes possam custar mais, dependendo de quantas variantes são rastreadas.
Em suas últimas diretrizes sobre o câncer de cólon, o painel da Cancer Network observou que nem todas as pessoas com uma variante genética de risco ficam doentes com o medicamento, e que doses mais baixas para pacientes portadores de tal variante podem roubar-lhes a cura ou a remissão. Muitos médicos do painel, incluindo o oncologista Wells Messersmith da Universidade do Colorado, disseram que nunca testemunharam uma morte por 5-FU.
Nos hospitais europeus, a prática é iniciar os pacientes com meia ou um quarto da dose de 5-FU se os testes mostrarem que o paciente é um metabolizador fraco e depois aumentar a dose se o paciente responder bem ao medicamento. Os defensores desta abordagem dizem que os líderes norte-americanos da oncologia estão a arrastar os pés desnecessariamente e a prejudicar as pessoas no processo.
“Acho que é a intransigência das pessoas que participam desses painéis, a mentalidade de ‘somos oncologistas, os medicamentos são nossas ferramentas, não queremos procurar motivos para não usar nossas ferramentas’”, disse Gabriel Brooks, oncologista. e pesquisador do Dartmouth Cancer Center.
Os oncologistas estão acostumados com a toxicidade da quimioterapia e tendem a ter uma atitude “sem dor, sem ganho”, disse ele. O 5-FU está em uso desde 1950.
No entanto, “qualquer pessoa que tenha tido um paciente que morreu assim vai querer testar todos”, disse Robert Diasio, da Clínica Mayo, que ajudou a realizar o estudo. estudos principais da deficiência genética em 1988.
Os oncologistas muitas vezes implantam testes genéticos para combinar tumores em pacientes com câncer com medicamentos caros usados para reduzi-los. Mas nem sempre o mesmo pode ser dito dos testes genéticos destinados a melhorar a segurança, disse Mark Fleury, diretor de políticas da Cancer Action Network da American Cancer Society.
Quando um teste pode mostrar se um novo medicamento é apropriado, “há muito mais forças alinhadas para garantir que os testes sejam feitos”, disse ele. “As mesmas partes interessadas e forças não estão envolvidas” com um genérico como 5-FU, aprovado pela primeira vez em 1962e custando cerca de US $ 17 por um mês de tratamento.
A oncologia não é a única área da medicina em que os avanços científicos, muitos deles financiados pelos contribuintes, demoram a ser implementados. Por exemplo, poucos cardiologistas testam os pacientes antes de começarem a tomar Plavix, uma marca do agente anticoagulante clopidogrel, embora não previna a formação de coágulos sanguíneos como deveria acontecer em um quarto dos 4 milhões de americanos que o prescrevem a cada ano. . Em 2021, o estado do Havaí venceu uma sentença de US$ 834 milhões de fabricantes de medicamentos que acusou de anunciar falsamente o medicamento como seguro e eficaz para os nativos havaianos, mais da metade dos quais não possui a principal enzima para processar o clopidogrel.
Os números de deficiência da enzima fluoropirimidina são menores – e as pessoas com deficiência não correm risco grave se usarem formas tópicas de creme do medicamento para câncer de pele. No entanto, mesmo uma única morte miserável causada por medicamentos foi significativa para o Dana-Farber Cancer Institute, onde Carol Rosen estava entre os mais de 1.000 pacientes tratados com fluoropirimidina em 2021.
Sua filha ficou angustiada e furiosa após a morte de Rosen. “Eu queria processar o hospital. Eu queria processar o oncologista”, disse Murray. “Mas percebi que não era isso que minha mãe iria querer.”
Em vez disso, ela escreveu ao diretor de qualidade da Dana-Farber, Joe Jacobson, pedindo testes de rotina. Ele respondeu no mesmo dia, e o hospital rapidamente adotou um sistema de testes que agora cobre mais de 90% dos possíveis pacientes com fluoropirimidina. Cerca de 50 pacientes com variantes de risco foram detectados nos primeiros 10 meses, disse Jacobson.
Dana-Farber usa um teste da Clínica Mayo que procura oito variantes potencialmente perigosas do gene relevante. Os hospitais Veterans Affairs usam um teste de 11 variantes, enquanto a maioria dos outros verifica apenas quatro variantes.
Diferentes testes podem ser necessários para diferentes ancestrais
Quanto mais variantes um teste detectar, maiores serão as chances de encontrar formas genéticas mais raras em populações etnicamente diversas. Por exemplo, diferentes variantes são responsáveis pelas piores deficiências em pessoas de ascendência africana e europeia, respetivamente. Existem testes que procuram centenas de variantes que podem retardar o metabolismo do medicamento, mas demoram mais e custam mais.
Estes são factos amargos para Scott Kapoor, um médico do pronto-socorro da área de Toronto cujo irmão, Anil Kapoor, morreu em fevereiro de 2023 de envenenamento por 5-FU.
Anil Kapoor era um conhecido urologista e cirurgião, um palestrante extrovertido, pesquisador, clínico e amigo irreverente cujo funeral atraiu centenas de pessoas. Sua morte aos 58 anos, poucas semanas depois de ter sido diagnosticado com câncer de cólon em estágio 4, surpreendeu e enfureceu sua família.
Em Ontário, onde Kapoor foi tratado, o sistema de saúde tinha acabado de começar a testar quatro variantes genéticas descobertas em estudos de populações maioritariamente europeias. Anil Kapoor e seus irmãos, filhos de imigrantes indianos nascidos no Canadá, carregam uma forma genética que aparentemente está associada à ascendência do sul da Ásia.
Scott Kapoor apoia testes mais amplos para o defeito – apenas cerca de metade dos habitantes de Toronto são descendentes de europeus – e argumenta que um antídoto para envenenamento por fluoropirimidina, aprovado pelo FDA em 2015, deve estar disponível. No entanto, funciona apenas alguns dias após a ingestão do medicamento e os sintomas definitivos muitas vezes demoram mais para surgir.
Mais importante ainda, disse ele, os pacientes devem estar cientes do risco. “Você diz a eles: ‘Vou lhe dar uma droga com 1 chance em 1.000 de matá-lo. Você pode fazer este teste. A maioria dos pacientes diria: ‘Quero fazer esse teste e pagarei por ele’, ou simplesmente diria: ‘Corte a dose pela metade’”.
Alan Venook, oncologista da Universidade da Califórnia-São Francisco que co-preside a National Comprehensive Cancer Network, liderou a resistência aos testes obrigatórios porque as respostas fornecidas pelo teste, na sua opinião, são muitas vezes obscuras e podem levar ao subtratamento.
“Se um paciente não for curado, você dá e tira”, disse ele. “Talvez você tenha eliminado isso por não dar tratamento adequado.”
Em vez de testar e potencialmente cortar uma primeira dose de terapia curativa, “eu errei na última, reconhecendo que eles ficarão doentes”, disse ele. Cerca de 25 anos atrás, um de seus pacientes morreu de toxicidade por 5-FU e “lamento muito isso”, disse ele. “Mas informações inúteis podem nos levar na direção errada.”
Em setembro, sete meses após a morte de seu irmão, Kapoor estava embarcando em um navio de cruzeiro no Mar Tirreno, perto de Roma, quando conheceu uma mulher cujo marido, o juiz municipal de Atlanta Gary Markwell, havia morrido no ano anterior após tomar um único 5-FU. dose aos 77 anos.
“Eu estava tipo… foi exatamente isso que aconteceu com meu irmão.”
Murray sente impulso em direção aos testes obrigatórios. Em 2022, a Oregon Health & Science University pagou US$ 1 milhão para resolver um processo após uma morte por overdose.
“O que vai quebrar essa barreira são os processos judiciais e as grandes instituições como a Dana-Farber, que estão a implementar programas e a vê-los ter sucesso”, disse ela. “Acho que os provedores vão se sentir intimidados e encurralados. Eles continuarão a ouvir as famílias e terão que fazer algo a respeito.”